公元前156年，汉文帝逝世，其太子刘启继位，史称汉景帝。在文帝统治时期，晁错以其卓越的治国智慧和才干赢得了广泛赞誉，身为太子刘启的导师，被誉为“智囊”。景帝登基后，任命晁错为内史，并经常与他探讨国家政务。晁错对匈奴的社会结构及其军事战略有深入了解，提出了诸多有价值的军事建议，并从秦朝覆亡的历史教训中提炼出诸多有利于国家民生的政策，同时还极力倡导农耕发展，提升社会生产力。
景帝时常单独与晁错密议国事，晁错提出的许多政策建议都得到了景帝的采纳，虽然晁错当时官职仅为内史，却深受景帝信任，影响力甚至超越了九卿。丞相申屠嘉对此颇感不满，却一时无法找到方法将晁错排除在景帝决策之外，只能静待时机。后来，申屠嘉得知晁错计划在其官邸南面新开一门，以便出入方便，但这需打破太上庙（刘邦父亲的庙宇）外围的墙体。申屠嘉认为这是一个打击晁错的好机会，打算借此向皇帝告状，欲治晁错死罪。晁错得知此事后，迅速向景帝陈明情况，指出此举只是在庙宇外围开新门，并未触及太上庙本身的墙体。景帝听后认为晁错无过错，申屠嘉的企图未能得逞，深感失望和羞辱，不久便因抑郁病逝。
公元前155年，景帝任命御史大夫陶青为丞相，同时擢升晁错为御史大夫。晁错履新后的首要举措，便是向景帝提议削弱诸侯势力。
早在文帝时期，晁错就多次向文帝提出削藩的建议，尽管文帝对晁错的才能十分赞赏，但在处理诸侯王问题上并未采纳其意见，然而太子刘启（即景帝）对此持赞同态度，而朝中大臣则多与文帝看法一致。另一位官员贾谊也曾提出过类似削藩的构想，主张分割诸侯王的土地，使其子嗣各自为王，从而分散诸侯的力量。尽管文帝采纳了贾谊的部分建议，但诸侯王对此强烈不满，且大臣中也存在争议，诸侯与朝廷间的矛盾并未真正解决。
晁错向景帝详细阐述了削藩的紧迫性和必要性。鉴于汉高祖时期对同姓宗族大规模封王，使得某些诸侯国如齐、楚、吴等占据了汉朝疆域的大半江山，一旦他们叛乱，将对朝廷构成巨大威胁。晁错主张对于犯罪的诸侯王，应采取削地的方式予以惩戒，逐步缩小其封地范围，被削之地由朝廷收回管理。其中，吴王刘濞因其庞大的实力和潜在的反叛风险最为突出。早在文帝时期，刘濞的儿子因与太子刘启下棋冲突，不幸被太子误杀，刘濞因此怀恨在心，长期称病不去长安朝见，实则违背了法规。虽然文帝出于同情，仅仅对刘濞做出象征性的处罚，但刘濞并未领情，凭借封国内丰富的铜矿资源和沿海优势，私自铸钱、煮盐贩卖，并招募大量勇士，其叛逆之心昭然若揭。
晁错进一步剖析，刘濞的反叛只是时间问题，早削藩比晚削藩或不削藩更为明智，当其势力被削弱后，即使发动叛乱，对汉朝的影响也将大大减轻。晁错的预见和分析无疑是正确的，但当时的大臣们依然反对削藩，认为晁错的削藩方案比贾谊的更为激进，可能导致严重的负面效应。
景帝召集朝廷文武百官以及皇室宗亲共同研讨削藩事宜，众人都心知景帝倾向于晁错的观点，因此无人公然反对，唯独窦婴站出来与晁错展开了激烈的辩论，二人也因此结下了梁子。讨论结束后，景帝发布了诏令，决定削减赵王的常山郡、胶西王的六个县邑，以及楚王和吴王各两个郡县的领地。晁错还对原有的汉律三十条做出了相应修订，此举更是加剧了诸侯王的不满和反抗情绪。
晁错的父亲闻听此事，不远千里从家乡赶到长安，试图劝阻晁错停止削藩的行为。晁错则坚称自己所做的一切皆是为了国家安定，早已将个人生死置之度外。父亲忧虑地问：“你能否忍心让整个晁家因你而陷入灾难？”晁错内心的痛苦无法掩饰，然而为了国家大局，他毅然决然地选择了坚持。父亲见无法改变晁错的决心，带着满心的遗憾和忧虑返回故乡，不久后便因忧虑过度而自杀。晁错得知噩耗后，悲伤不已。
吴王刘濞眼见景帝相继削夺诸侯王的领地，预感到自己的封地也无法幸免，便决定联合其他六位诸侯王，打着诛杀晁错的旗号，实际上觊觎着篡夺皇位，向朝廷宣战。
这一系列叛乱事件史称“七国之乱”，汉景帝面对七国联军的汹汹来势，内心恐慌，紧急与众大臣商议应对之策。窦婴趁机联合了与晁错素有嫌隙的袁盎，设计陷害晁错。袁盎向景帝进谗言，声称晁错削藩并非为国家考虑，而是出于私仇，并信誓旦旦地担保吴王刘濞并无真正的反叛之心。景帝听闻后，对晁错的看法发生了转变，考虑到诸侯王们都将晁错视为侵犯其利益的罪魁祸首，他决定牺牲晁错以平息诸侯们的怒火。
于是，景帝晋升袁盎为太常，并派遣他出使吴国劝降，同时朝中几位重臣呈上了一份弹劾晁错的奏折，要求判处晁错腰斩之刑。景帝采纳了大臣们的建议，下令逮捕晁错。中尉假传圣旨，诓骗晁错进宫，待马车行至长安东市时，中尉才宣读了景帝的诏书。这位忠诚耿直、一心为国的晁错最终惨遭腰斩，其家族成员也尽数被杀。